In der pharmazeutischen Industrie bezieht sich Granulation auf den Prozess des Mischens einer Pulvermischung (typischerweise bestehend aus Wirkstoffen und Hilfsstoffen) und deren Komprimierung mithilfe von Trockenverfahren oder mit einer Bindemittellösung, was als Trockengranulation bzw. Nassgranulation bezeichnet wird. Zusätzlich zu diesen gängigen Granulationsverfahren haben mit der kontinuierlichen Erweiterung der Hilfsstoffsorten auch Direktkompressions-/Direktabfüllverfahren an Bedeutung gewonnen.
Direkte Komprimierung/Direktabfüllung: Die direkte Komprimierung zu Tabletten oder die direkte Abfüllung in Kapseln umfasst nur zwei Hauptschritte. Es bezieht sich auf den Prozess, bei dem der Wirkstoff gleichmäßig mit geeigneten Hilfsstoffen (wie Füllstoffen, Sprengmitteln und Gleitmitteln) gemischt und dann direkt zu Tabletten gepresst oder in Kapseln abgefüllt wird.
Einige Unternehmen haben begonnen, die direkte Pulverkompressionstechnologie für die Produktentwicklung zu nutzen, aber Herausforderungen während der Industrialisierung haben die Produktion in großem Maßstab behindert. Zu den Hauptgründen für dieses Phänomen gehören mangelndes ausreichendes Verständnis und Bewusstsein für die Prinzipien und Komplexitäten der Direktkompressionstechnologie, die Unfähigkeit, interne Kontrollparameter festzulegen, die für den Pulverzustand von APIs und Hilfsstoffen erforderlich sind, und die Unfähigkeit, effektiv und tiefgreifende Untersuchungen zu den Eigenschaften von APIs durchzuführen, insbesondere für hochdosierte Arzneimittel. Die Pulvertechnologie beeinflusst die direkte Pulververdichtung durch den Pulverzustand, hauptsächlich in vier Aspekten:
1. Kompressibilität
Schwankungen der Pulvermasseeigenschaften von Charge zu Charge müssen vermieden werden, da sie zu einer erheblichen Verschlechterung der Tablettenqualität führen können. Den meisten APIs fehlt von Natur aus eine gute Komprimierbarkeit; Daher muss das Verdünnungspotenzial des Füllstoff-Bindemittelsystems sorgfältig abgewogen werden. Erstens sollten Formulierungen, die für die direkte Kompression konzipiert sind, in der Lage sein, unter normalen Kompressionskräften Tabletten mit ausreichender Härte herzustellen. Bei niedrig dosierten Tabletten führt die direkte Kompression aufgrund des geringen Wirkstoffgehalts im Allgemeinen zu guten Ergebnissen, und die meisten Hilfsstoffe für solche Formulierungen können nach Bedarf verwendet werden. Der Schwerpunkt muss auf der Gleichmäßigkeit der Arzneimittelverteilung und der Homogenität des Wirkstoffs liegen. Bei hohen Wirkstoffanteilen in der Tablette ist eine gezielte Bewertung und Steuerung der Wirkstoffeigenschaften sowie der Art und Verwendung von Hilfsstoffen erforderlich. Bei Wirkstoffen ist die Untersuchung des Einflusses von Partikelgröße und Kristallform auf die Kompressibilität von entscheidender Bedeutung.
2. Fließfähigkeit
Die Fließfähigkeit des Pulvers ist ein entscheidender Kohäsionsfaktor im Kompressionsprozess und wirkt sich direkt auf die Konsistenz der Formfüllung aus. Darüber hinaus spielt die Fließfähigkeit eine wichtige Rolle bei der Materiallagerung, dem Transport und dem Mischen. Während der Produktherstellung wirkt sich die Fließfähigkeit des Pulvers direkt auf Produktqualitätsmerkmale wie Gewichtsgleichmäßigkeit, Gleichmäßigkeit des Inhalts, Herstellungsmethoden, Materialnutzung und Produktionszykluszeit (z. B. Mischzeit, Kompressionsgeschwindigkeit) aus. Der Pulverfluss muss ausreichend sein, um sicherzustellen, dass das Material während des gesamten Tablettenherstellungsprozesses, einschließlich Lagerung, Transport, Mischen und Zuführen, unter idealen Bedingungen problemlos bestimmte Teile der Ausrüstung erreichen kann. Im Allgemeinen führt die von Natur aus kleinere Partikelgröße bei der Direktverpressung im Vergleich zur Nassgranulierung zu stärkeren Fließproblemen, was höhere Anforderungen an die Produktionskapazität und Geschwindigkeit der Tablettenpresse stellt.
3. Einheitlichkeit der Inhalte
Aufgrund von Kompatibilitätsproblemen neigen Direktkompressionsmischungen zur Entmischung und Schichtung. Darüber hinaus kann eine Verringerung des Feuchtigkeitsgehalts der Mischung zum Aufbau elektrostatischer Aufladung-und zur Partikelagglomeration oder -dispersion führen. Darüber hinaus können Unterschiede in der Partikelgröße und -dichte zwischen Wirkstoffen und Hilfsstoffen ebenfalls zu Schichtung und Entmischung führen, insbesondere im Trichter und Zufuhrrahmen der Tablettenpresse. Ideale Hilfsstoffe müssen eine spezifische Partikelgrößenverteilung innerhalb eines engen Bereichs aufweisen, der mit der des API vergleichbar ist, und sollten eine bestimmte Menge an feinen Partikeln enthalten, um die Hohlräume zwischen größeren aktiven Partikeln oder Füllstoffen zu füllen. Darüber hinaus kann auch die Mischreihenfolge von festen Rohstoffen und Hilfsstoffen in gewissem Maße zu Schichtungsproblemen beitragen.
4. Schmiermittelempfindlichkeit
Hinsichtlich der Schmierstoffempfindlichkeit sind Pulvermischungen komplexer als Granulatmischungen. Während der eigentlichen Tablettierung wird der Mischung typischerweise eine bestimmte Menge Gleitmittel (z. B. Talkum, Magnesiumstearat) zugesetzt, um eine gute Fließfähigkeit des Pulvers oder Granulats für den Pressvorgang sicherzustellen. In der Praxis ist es notwendig, die anderen Materialien gründlich vor-zu mischen, bevor das Schmiermittel hinzugefügt und mit ihm vermischt wird. Schmierstoffe sollten nicht mit Hochgeschwindigkeits-Schergeräten mit der direkt verdichteten Pulvermischung vermischt werden. Darüber hinaus muss der ursprüngliche Zustand (z. B. Partikelgröße, Morphologie) der Schmierstoffpartikel streng kontrolliert werden.
Der Direktverdichtungsprozess hängt am stärksten von den Eigenschaften des Wirkstoffs ab, insbesondere von seinen Pulvereigenschaften. Wenn Eigenschaften wie Partikelgröße, Morphologie und Dichte des Wirkstoffs zwischen den Chargen variieren, kann dies die Gleichmäßigkeit der Pulvermischung beeinträchtigen und möglicherweise zu Inhalts- und Inhaltsgleichmäßigkeitsproblemen im Endprodukt führen. Bei Bedarf sollten Spezifikationen für die Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung des Wirkstoffs festgelegt werden, um die Konsistenz des hergestellten Produkts sicherzustellen. Wenn andere Eigenschaften des Wirkstoffs, wie z. B. die Morphologie, die Produktqualität beeinflussen (z. B. mittlere Fließfähigkeit, Gleichmäßigkeit der Mischung), müssen diese natürlich ebenfalls charakterisiert und kontrolliert werden. In einigen Fällen erfordern die Partikelgröße, Morphologie, Dichte und andere Eigenschaften von Hilfsstoffen je nach spezifischer Formulierung möglicherweise weitere Einschränkungen.